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摘要
2021年8月26日美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS)期刊NANO發(fā)表了國(guó)家納米中心聶廣軍、王海課題組與北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院李慧課題組最新的研究成果。論文的題目是“Separable Microneedle Patch toProtect and Deliver DNA Nanovaccines Against COVID-19”。
這是一篇將DNA新冠疫苗做成可溶解微針的最新研究成果，與當(dāng)前肆虐全球的新冠疫情緊密相關(guān)。青瀾生物作為可溶解微針技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的先行者，我們認(rèn)為這是一篇不可多得的高水平研究文獻(xiàn)，下面青瀾就和大家一起詳細(xì)解讀這篇文獻(xiàn)，并結(jié)合公司自己的微針疫苗研發(fā)實(shí)踐，一同認(rèn)識(shí)可溶解微針DNA疫苗技術(shù)。
一、DNA疫苗與可溶解微針技術(shù)相結(jié)合，取得了較好的免疫效果
在2020年初我國(guó)國(guó)家科技部確定的五條疫苗技術(shù)路線(xiàn)中，基因疫苗代表最新的技術(shù)路線(xiàn)。在新冠疫情來(lái)臨之前，全球尚無(wú)一款人用的基因疫苗上市，基因疫苗的新穎性可見(jiàn)一斑。基因疫苗又分為mRNA疫苗和DNA疫苗，2020年12月21日輝瑞/BioNtech的mRNA新冠疫苗在歐盟有條件獲批上市，這是歷史上首個(gè)上市用于人體的mRNA疫苗。 DNA疫苗是將抗原蛋白編碼的DNA片段通過(guò)生物工程大量表達(dá)出來(lái)，做成具備各種功能段的環(huán)狀DNA質(zhì)粒。DNA質(zhì)粒被遞送進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄為RNA，再由后者翻譯成抗原蛋白?；蛞呙缦喈?dāng)于把抗原的生產(chǎn)過(guò)程從醫(yī)藥車(chē)間搬到細(xì)胞內(nèi)，基因疫苗能夠同時(shí)激起機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫。美國(guó)NASDAQ上市公司Inovio Pharmaceuticals, Inc.和港股準(zhǔn)上市公司蘇州艾棣維欣是全球DNA疫苗研發(fā)的佼佼者，目前兩家合作的DNA新冠疫苗正在全球9個(gè)國(guó)家開(kāi)展三期臨床試驗(yàn)。
2021年8月20日，印度藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)使用DNA新冠肺炎疫苗ZyCoV-D，在近日的臨床試驗(yàn)中，該款三劑式的疫苗有效率達(dá)66%，成為印度第二種獲得批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)疫苗。這也是世界上第一種新冠病毒DNA疫苗。有科技媒體調(diào)研發(fā)現(xiàn)，印度獲批的DNA疫苗在序列設(shè)計(jì)上與艾棣維欣/INOVIO已經(jīng)發(fā)表的臨床前研究披露的序列設(shè)計(jì)高度一致，但是考慮到印度疫情的嚴(yán)重程度，目前未有看到任何一方有相應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面的訴求。
聶廣軍課題組等將最新的DNA疫苗與概念性十足的可溶解微針技術(shù)結(jié)合，在體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)中都取得了較好的免疫效果。如果可以產(chǎn)業(yè)化，將真正地實(shí)現(xiàn)“不打針不吃藥”即完成疫苗的接種，突破現(xiàn)有技術(shù)，實(shí)現(xiàn)新的突破。
（圖1）
如圖1所示，研究者設(shè)計(jì)的微針貼由三部分構(gòu)成，分別是載有DNA質(zhì)粒的針體部分，由溫敏材料組成的藍(lán)色中間分離層以及用于承載微針的灰色基膜層。當(dāng)載有疫苗的微針貼在皮膚上以后，降低溫度，藍(lán)色的分離層會(huì)逐漸液化（在14攝氏度左右，藍(lán)色中間分離層會(huì)液化從而使針體斷裂并留在皮膚內(nèi)），揭掉基膜，即可實(shí)現(xiàn)疫苗的接種，設(shè)計(jì)概念非常巧妙。由于表皮層是抗原呈遞細(xì)胞（APC，圖1中DC即是APC的一種)最豐富的部位，因此也是最好的免疫部位，比肌肉注射更少的疫苗劑量即可實(shí)現(xiàn)同等的免疫應(yīng)答。
二、微針DNA新冠疫苗貼的邏輯和技術(shù)難度
根據(jù)DNA疫苗的起效原理，只有將DNA疫苗遞送進(jìn)入細(xì)胞核才可以發(fā)揮作用。如何將DNA疫苗成功遞送到細(xì)胞核內(nèi)，是該類(lèi)疫苗成功研發(fā)的關(guān)鍵。微針刺破角質(zhì)層，將DNA疫苗成功遞送到皮膚的組織液，接下來(lái)還需要透過(guò)細(xì)胞膜，完成細(xì)胞質(zhì)中的溶酶體逃逸，穿過(guò)細(xì)胞核膜才可以到達(dá)細(xì)胞核。由于機(jī)制復(fù)雜，基因藥物的遞送在高校的藥劑學(xué)教材中，都是作為難度較大藥物劑型放在最后介紹。
此外，聶廣軍課題組還將R848作為DNA疫苗的佐劑，與DNA疫苗進(jìn)行同步遞送。由于R848這個(gè)佐劑不溶于水，要想成功完成DNA疫苗的遞送并發(fā)生效力，需要解決的技術(shù)難點(diǎn)多且大。
(圖2）
為了完成上述目標(biāo)，聶廣軍課題組等巧妙的進(jìn)行了藥物載體設(shè)計(jì)，如圖2所示，采用了PEI納米顆粒，PEI是陽(yáng)離子聚合物，表面帶有大量正電荷，內(nèi)部疏水基團(tuán)剛好用于包裹油溶性的R848佐劑。
PEI納米顆粒外面可以吸附帶負(fù)電的DNA質(zhì)粒。PEI納米顆粒攜帶了DNA質(zhì)粒和佐劑，能夠完成透過(guò)細(xì)胞膜，良好的溶酶體逃逸能力，能最終將DNA質(zhì)粒和佐劑成功遞送進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。圖2方法制得的DNA納米粒子溶液與PVA材料組成了圖1所示的針體部分，在皮膚上貼敷后，針體部分溶斷在皮膚內(nèi)。包含DNA質(zhì)粒的納米顆粒經(jīng)過(guò)細(xì)胞的內(nèi)吞作用，被APC捕獲，研究者通過(guò)一系列的染色試驗(yàn)，證明了納米顆粒被細(xì)胞成功內(nèi)吞、轉(zhuǎn)染以及抗原S和N蛋白的表達(dá)。作者甚至通過(guò)分離提純，在WESTERN POINT里宏觀看到了所表達(dá)的S和N蛋白。整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，試驗(yàn)結(jié)果充分，間接和直接的證據(jù)都表明，微針DNA新冠疫苗貼能夠在體內(nèi)成功的實(shí)現(xiàn)了免疫。
接下來(lái)，我們?cè)偻ㄟ^(guò)圖3觀察一下微針疫苗貼的貼敷過(guò)程和貼前貼后微針貼的完整顯微照片。
（圖3）
我們可以看到，貼敷后的殘貼上可以清晰的看到針體斷裂后留下的空位。當(dāng)把載有DNA質(zhì)粒的針尖液進(jìn)行紅色染料標(biāo)記時(shí)，通過(guò)俯視圖和平視圖，可以清晰的看到針體部分完整無(wú)缺失。
微針和性質(zhì)穩(wěn)定的DNA疫苗技術(shù)結(jié)合，做成DNA疫苗微針貼，不需要注射器，徒手就可以貼敷，貼敷過(guò)程猶如使用創(chuàng)可貼，而且患者無(wú)痛感，極大地提升了患者在接種疫苗的依從性。
為了驗(yàn)證常溫下DNA疫苗微針貼的穩(wěn)定性，研究者做了在室溫下的儲(chǔ)存試驗(yàn)。結(jié)果表明，室溫放置幾個(gè)月的DNA疫苗微針貼，依然能夠具有充足的免疫原性。也就是說(shuō)，DNA疫苗微針貼不需要冷鏈保存和運(yùn)輸——這對(duì)于發(fā)展水平低下的國(guó)家和地區(qū)具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義，極大的提升了疫苗在這些地區(qū)的可及性。這不僅僅是核酸疫苗開(kāi)發(fā)重大進(jìn)展，也是整個(gè)疫苗領(lǐng)域重大的技術(shù)性突破。
此外，作為平行試驗(yàn)組，研究者還做了沒(méi)有PEI納米粒子包裹的裸DNA質(zhì)粒的微針貼，結(jié)果沒(méi)有觀察到細(xì)胞轉(zhuǎn)染，也沒(méi)有得到最終的S和N抗原蛋白的表達(dá)。研究者認(rèn)為這體現(xiàn)了PEI納米顆粒體系對(duì)于DNA質(zhì)粒遞送的重要性和必要性。
文章有提到PEI雖然廣泛的被用于基因藥物的遞送，但是它的細(xì)胞毒性是潛在應(yīng)用存在的一個(gè)嚴(yán)肅問(wèn)題。研究者認(rèn)為降低PEI的分子量會(huì)降低它的毒性，但是并不能完全消除它的細(xì)胞毒性。青瀾生物注意到在由潘衛(wèi)三教授主編的全國(guó)高等教育藥學(xué)類(lèi)規(guī)劃教材《藥劑學(xué)》的基因藥物遞送章節(jié)中，也提到了非病毒載體的PEI材料，PEI包裹的DNA質(zhì)粒具有良好的透過(guò)細(xì)胞膜和溶酶體逃逸能力。PEI被廣泛地用于研究型的細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)，但是目前尚無(wú)含有PEI材料的藥物產(chǎn)品得到監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。
青瀾生物于2021年2月開(kāi)始與蘇州艾棣維欣合作進(jìn)行DNA新冠微針貼疫苗的開(kāi)發(fā)，雙方的目標(biāo)是該技術(shù)成功的產(chǎn)業(yè)化，將產(chǎn)品最終推向市場(chǎng)。
微針概念的提出有幾十年了，可溶解微針技術(shù)的提出也有近20年的歷史，我們經(jīng)常說(shuō)微針技術(shù)是平臺(tái)技術(shù)，可以廣泛的用于藥物的遞送。然而，當(dāng)我們具體開(kāi)展某款藥物的微針劑型時(shí)，依然是“從0到1”的過(guò)程，需要解決的技術(shù)問(wèn)題非常多，難度也非常大。這也是為什么微針技術(shù)的發(fā)展前景被非常看好、但至今卻仍未在藥物遞送領(lǐng)域真正走向商品化的原因。
綜上我們所解讀的文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容，我們了解到上述研究遞送的目標(biāo)藥物與青瀾生物所遞送的目標(biāo)藥物完全一致，這體現(xiàn)了青瀾生物在DNA微針疫苗研究領(lǐng)域的前沿性，同時(shí)對(duì)我們的產(chǎn)業(yè)化研究也有深度的啟發(fā)?！禢ANO》是ACS的知名期刊，影響因子（IF）超過(guò)17，是國(guó)際頂級(jí)期刊。在《NANO》上剛剛發(fā)表的這項(xiàng)前瞻性研究屬于基礎(chǔ)研究，橫跨了DNA疫苗和可溶解微針兩大前沿技術(shù)，但是要想實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)技術(shù)的商業(yè)化往往是論文發(fā)表后若干年的事情。這還不是困難的全部，疫苗的研發(fā)和推向市場(chǎng)在解決技術(shù)問(wèn)題的同時(shí)，還要滿(mǎn)足監(jiān)管部門(mén)的法規(guī)要求。
不過(guò)好在微針技術(shù)是一個(gè)結(jié)果導(dǎo)向的技術(shù)，不管過(guò)程有多復(fù)雜難度有多大，它的終極目的是為了實(shí)現(xiàn)藥物遞送，讓藥物發(fā)揮作用。不過(guò)，在做這個(gè)技術(shù)研發(fā)的過(guò)程中，還要同步滿(mǎn)足藥監(jiān)部門(mén)的法規(guī)要求。青瀾生物和艾棣維欣都是商業(yè)化的企業(yè)，無(wú)論面對(duì)的項(xiàng)目有多難，雙方在決策啟動(dòng)項(xiàng)目之前，目標(biāo)非常明確，就是盡快實(shí)現(xiàn)微針?biāo)幬镞f送的產(chǎn)業(yè)化。
三、青瀾關(guān)于微針疫苗的4點(diǎn)思考
由于青瀾生物和艾棣維欣的相關(guān)研究尚未發(fā)表，因此很多數(shù)據(jù)和結(jié)果尚不能在此公開(kāi)。青瀾的微針研發(fā)部分我們只能以點(diǎn)帶面，把一些研究結(jié)果與大家分享，過(guò)程涉及技術(shù)秘密，暫時(shí)不深入討論。
在此我們僅就四個(gè)問(wèn)題點(diǎn)進(jìn)行討論，但是并不意味著我們需要解決的問(wèn)題只有這四個(gè)方面。
一、接種時(shí)間
眾所周知，常規(guī)注射疫苗在接種后，需要在留置點(diǎn)觀察30分鐘，如有意外情況便于醫(yī)務(wù)人員及時(shí)處置。將疫苗接種方式改為可溶解微針貼以后，如果我們要求接種者留置數(shù)個(gè)小時(shí)，那肯定不能被患者接受，集中接種點(diǎn)也無(wú)法容納那么多的接種者。因此，我們必須把接種時(shí)間和留置觀察的總時(shí)間作為微針疫苗的研發(fā)輸入條件。
接種時(shí)間要與傳統(tǒng)肌注相當(dāng)，再留置觀察30分鐘。為此聶廣軍課題組的文章中將微針貼設(shè)計(jì)成了三層結(jié)構(gòu)，中間的分離層能很快地液化從而讓針體部分實(shí)現(xiàn)快速斷裂。但是研究者選用的快速分離材料要求的溫度是14-16攝氏度（詳細(xì)見(jiàn)論文相應(yīng)部分），這個(gè)要求在疫苗接種實(shí)踐中顯然難以實(shí)現(xiàn)，這個(gè)設(shè)計(jì)也導(dǎo)致微針成品的質(zhì)量容易受到溫度的影響。從實(shí)驗(yàn)室研究的角度來(lái)看，采用這樣的技術(shù)方案無(wú)可厚非，能達(dá)到最終的研究目的即可。但如果最終目的是需要上市申報(bào)的微針疫苗貼，必須采用可靠的工藝和合法合規(guī)的材料來(lái)實(shí)現(xiàn)，使用任何不被藥典收錄的材料，都將會(huì)給藥品申報(bào)帶來(lái)巨大的法規(guī)方面的困難。
青瀾生物采用專(zhuān)利技術(shù)，完全使用藥典內(nèi)材料，只需幾秒的貼敷時(shí)間，即可實(shí)現(xiàn)微針?biāo)幬镌谄?nèi)快速釋放，幾乎是貼上即可移除。具體參見(jiàn)視頻展示。我們能夠看到貼敷之前顯微鏡可見(jiàn)染色針體整齊排列無(wú)缺損，貼敷好以后立即揭掉，我們看到揭下來(lái)的殘貼上染色針尖都不見(jiàn)了（此處我們以同樣具有角質(zhì)層的樹(shù)葉來(lái)代替皮膚）。在顯微鏡下觀察樹(shù)葉表面，發(fā)現(xiàn)每個(gè)刺入孔內(nèi)都有染色的藥物。
二、工藝問(wèn)題
從圖3可以看到，聶廣軍課題組團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的微針由三層材料構(gòu)成，這也就意味著微針的生產(chǎn)過(guò)程會(huì)使用三種溶液進(jìn)行制膜，所使用的材料是否滿(mǎn)足法規(guī)要求不談，這樣的工藝會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)效率較為低下，藥品質(zhì)量控制難度大，生產(chǎn)過(guò)程中和后續(xù)物流存儲(chǔ)過(guò)程藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)大。 從視頻可以清晰的看到，青瀾生物的微針由兩層構(gòu)成，分別是染色的針體部分以及無(wú)色的基膜部分。青瀾的第一個(gè)優(yōu)勢(shì)，是能做到在室溫下，貼敷幾秒即可實(shí)現(xiàn)藥物針尖的向皮內(nèi)遞送。第二個(gè)優(yōu)勢(shì)在于，青瀾微針產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程只有兩種溶液，分別是針尖液和基膜液，制膜過(guò)程只需要兩步。更難能可貴的是，視頻中的樣品并非實(shí)驗(yàn)室制作，而是由青瀾生物的生產(chǎn)線(xiàn)制作完成。青瀾生物一貫堅(jiān)持，在嘗試某個(gè)新工藝前就充分考慮到后續(xù)的可量化生產(chǎn)性，即研發(fā)的產(chǎn)品最終是否能在生產(chǎn)線(xiàn)實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定、高效的生產(chǎn)。
我們知道可溶解微針又包含兩種生產(chǎn)工藝，分別是一體針工藝（圖6）和分層針工藝（圖7），前者適用于化藥，后者適用于生物藥。
（圖6）
（圖7）
聶廣軍課題組的研究即采用了分層針工藝。在全球微針產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域，能成功大規(guī)模量產(chǎn)一體針工藝的公司可謂寥寥，青瀾生物已經(jīng)成功具備了分層針的大規(guī)模量產(chǎn)能力。2021年9月23日，艾棣維欣董事長(zhǎng)兼首席科學(xué)家王賓教授帶領(lǐng)CMC團(tuán)隊(duì)考察青瀾生物生產(chǎn)線(xiàn)（圖8），就工藝的可靠性和產(chǎn)能情況進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)考察和確認(rèn)。我們認(rèn)為，產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝一定要可靠，產(chǎn)能一定要跟上，否則研究做得再漂亮，如果最終不能實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定量產(chǎn)，那也只有學(xué)術(shù)價(jià)值而無(wú)商業(yè)價(jià)值。
（圖8）
鑒于與青瀾生物展開(kāi)合作的藥企越來(lái)越多，2021年10月，青瀾生物在深圳銀星科技園投資建設(shè)了專(zhuān)門(mén)用于微針?biāo)幬镅邪l(fā)的GMP工廠(chǎng)，計(jì)劃2021年12月31日之前投入使用。
在產(chǎn)業(yè)化階段，在實(shí)驗(yàn)室探索微針的工藝已經(jīng)變得沒(méi)有太多價(jià)值，因?yàn)榧词棺龀鼋Y(jié)果，無(wú)法固化工藝條件，也無(wú)法具體知道實(shí)驗(yàn)結(jié)果是在什么樣的條件下做出。青瀾生物深圳茜坑工廠(chǎng)不再參與藥物研發(fā)，專(zhuān)注生產(chǎn)化妝品等醫(yī)美類(lèi)微針產(chǎn)品，從物理硬件上實(shí)現(xiàn)化妝品和藥物研發(fā)生產(chǎn)分離。以DNA新冠疫苗產(chǎn)能為例，如果有需求，青瀾生物只需要3000平方的廠(chǎng)房，就可以生產(chǎn)出足夠全球人民接種的疫苗微針貼。
三、法規(guī)問(wèn)題
文獻(xiàn)研究中使用了PEI納米顆粒包裹的DNA質(zhì)粒和非水溶性佐劑，成功地解決了透膜、溶酶體逃逸等的問(wèn)題，PEI材料也是科學(xué)研究中基因藥物遞送常用的轉(zhuǎn)染劑。然而，目前尚無(wú)一款使用PEI作為輔料的藥物產(chǎn)品獲得監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)——PEI的細(xì)胞毒性是不可回避的現(xiàn)實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。但在聶廣軍課題組的研究中，也得到了非常明確的結(jié)論：無(wú)PEI納米顆粒包裹的裸DNA質(zhì)粒即使做成了微針，也沒(méi)有成功實(shí)現(xiàn)細(xì)胞轉(zhuǎn)染，也沒(méi)有檢測(cè)到有最終的抗原蛋白的表達(dá)，也就是說(shuō)把裸DNA質(zhì)粒做成微針貼進(jìn)行貼敷，是沒(méi)有免疫源性的，不能激起機(jī)體的免疫應(yīng)答。
作為一個(gè)產(chǎn)業(yè)化企業(yè)，青瀾需要做可商業(yè)化的產(chǎn)品。在面臨法規(guī)監(jiān)管方面的難題和技術(shù)難題時(shí)，我們選擇了攻克技術(shù)難題，而不是挑戰(zhàn)監(jiān)管。使用一個(gè)不滿(mǎn)足監(jiān)管要求的材料，可能會(huì)導(dǎo)致我們的藥物開(kāi)發(fā)在數(shù)年內(nèi)原地踏步。
艾棣維欣與NASDAQ上市公司INOVIO采用電轉(zhuǎn)儀作為DNA疫苗克服透膜和溶酶體逃逸的工具，并且商品化了CELLECTRA電轉(zhuǎn)儀，采用電脈沖的物理方式讓DNA質(zhì)粒進(jìn)入細(xì)胞核。有了電轉(zhuǎn)儀，青瀾生物在與艾棣維欣合作開(kāi)發(fā)過(guò)程中，始終堅(jiān)持遞送裸質(zhì)粒，不引入不符合法規(guī)的任何材料，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了較好的抗體滴度。
四、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)穩(wěn)定性
可溶解微針是一種藥物遞送方式，是一種劑型技術(shù)。2017年，F(xiàn)DA出了非強(qiáng)制性的微針類(lèi)產(chǎn)品審評(píng)指南，并在2020年做了更新，將可溶解微針技術(shù)在審評(píng)原則上歸為藥械組合，雖然我們堅(jiān)持認(rèn)為可溶解微針本質(zhì)上是創(chuàng)新劑型，但是對(duì)微針這樣顛覆性的技術(shù)，F(xiàn)DA出一個(gè)審評(píng)原則總比審評(píng)方式空缺要好，至少讓可溶解微針的研發(fā)和申報(bào)有了一個(gè)指導(dǎo)原則。歐洲、日本、中國(guó)的藥監(jiān)部門(mén)應(yīng)該都會(huì)參考這個(gè)審評(píng)指導(dǎo)原則。
可溶解微針既然是一種劑型，是藥物的承載和遞送方式，那么可溶解微針產(chǎn)品的相關(guān)研究數(shù)據(jù)也應(yīng)該是與藥品劑型研發(fā)有同等的要求。但目前行業(yè)大多企業(yè)關(guān)于可溶解微針的可靠性數(shù)據(jù)研究數(shù)據(jù)不夠穩(wěn)定。部分藥企的某款藥物采用了微針劑型，所得到的研發(fā)數(shù)據(jù)雜亂無(wú)章，不要說(shuō)拿去申報(bào)，可能自己內(nèi)部都無(wú)法整理成確定的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。青瀾生物接觸過(guò)的某歐洲藥企，溝通完后認(rèn)為青瀾生物在微針?lè)矫娲_實(shí)談了一些之前未掌握的技術(shù)信息，但是不愿意再次啟動(dòng)微針項(xiàng)目，原因是其與美國(guó)某微針企業(yè)之前開(kāi)展過(guò)一次微針?biāo)幬锏难邪l(fā)合作，但是得到的研發(fā)數(shù)據(jù)很不穩(wěn)定，不能作為研發(fā)結(jié)果沉淀下來(lái)，最后不得不終止項(xiàng)目。
微針?biāo)幬镅邪l(fā)的數(shù)據(jù)穩(wěn)定性平行性，是阻礙微針行業(yè)產(chǎn)業(yè)化的重要因素，如果研發(fā)數(shù)據(jù)雜亂無(wú)章，那就說(shuō)明這個(gè)微針技術(shù)不是穩(wěn)定可靠的遞送方式，這是藥物這種特殊商品所不能接受的。
我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)可溶解微針技術(shù)是一個(gè)結(jié)果導(dǎo)向的技術(shù)，微針?biāo)幬镅邪l(fā)數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性也只能靠多批次的實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)證明，而不能通過(guò)其他間接方式證明。
在我們與艾棣維欣合作研究的9個(gè)月中，青瀾生物負(fù)責(zé)微針制劑學(xué)開(kāi)發(fā)、微針生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)、微針質(zhì)量研究等方面的工作，評(píng)價(jià)方面的所有工作由艾棣維欣完成，青瀾生物協(xié)助貼敷方法培訓(xùn)。
在青瀾向艾棣維欣提供的若干批次的樣品，不論每個(gè)批次的抗體滴度的絕對(duì)值高低，在批次內(nèi)數(shù)據(jù)平行性都非常好，不論結(jié)果好壞，都非常好下清晰的結(jié)論。當(dāng)收到艾棣維欣方面的結(jié)果反饋，青瀾生物在調(diào)整優(yōu)化變量時(shí)，所得到的結(jié)果與所調(diào)整的變量剛性相關(guān)，研究邏輯隨著研究的進(jìn)展越發(fā)牢固。研究一路走來(lái)，逢山開(kāi)路，逢水搭橋，有一些需要研究的基礎(chǔ)問(wèn)題，整個(gè)文獻(xiàn)領(lǐng)域內(nèi)都尚無(wú)人展開(kāi)研究，我們都要去研究并找到相應(yīng)的產(chǎn)業(yè)化解決之道。
困難道路需要結(jié)伴同行。在與艾棣維欣合作2個(gè)月時(shí)，2021年4月雙方洽談?wù)归_(kāi)戰(zhàn)略合作，由艾棣維欣戰(zhàn)略入股青瀾生物，并于3個(gè)月后完成交割。這是雙方在技術(shù)、公司文化兩方面的深度互信的結(jié)果。
基因藥物遞送幾乎是所有藥物遞送里最難的，也是最麻煩的。青瀾生物有幸在啟動(dòng)的第一個(gè)藥物項(xiàng)目就是DNA新冠疫苗，在與艾棣維欣合作的9個(gè)月里，我們深入的與艾棣維欣的研發(fā)、質(zhì)量、法規(guī)注冊(cè)、CMC等各部門(mén)進(jìn)行了多輪溝通，讓我們深刻的學(xué)習(xí)了滿(mǎn)足法規(guī)下的技術(shù)研發(fā)如何開(kāi)展。
今年是青瀾生物的藥物研發(fā)年，下半年陸續(xù)有數(shù)家國(guó)內(nèi)上市藥企與青瀾生物展開(kāi)合作。目前青瀾生物涉及的微針?biāo)幬锖wDNA疫苗、滅活疫苗、蛋白、多肽、水溶性化藥、非水溶性化藥等，我們的實(shí)驗(yàn)室冰箱里，存放了很多藥企客戶(hù)郵寄過(guò)來(lái)的各種原料藥。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。青瀾生物的使命就是實(shí)現(xiàn)可溶解微針技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化。
